什么是表观遗传学？

什么是表观遗传学？

表观遗传学是对基因表达的变化的研究，这些变化是由基础DNA序列变化以外的其他机制引起的。但是，这到底是什么意思？

所有多细胞生物（像您一样！）在所有细胞类型中都包含核中核中大致相同的DNA序列，但是例如，皮肤细胞可以与肝脏肝细胞和心脏心肌细胞唯一区分。这些特定细胞类型的建立背后的机制首先被公认为“表观遗传”调节。

希腊前缀“ epi-”表示“ on”或“超过” DNA序列本身。经过数十年对这些表观遗传修饰或“标记”的研究，如今的表观遗传学总体上是指可遗传的组蛋白修饰和DNA甲基化，而不会改变可能影响基因活性的潜在DNA序列。德赢vwin体育平台入口

表观遗传调节的景观已大大扩展。组蛋白的修饰（例如核心蛋白质中赖氨酸残基的乙酰化和甲基化）有助于将染色质扩展或收缩为“开放”或与“ ON”或“ OFF”基因表达相关的“开放”或“封闭”构型。某些非编码RNA的表达有助于调节转录期间或之后的基因表达。德赢vwin体育平台入口DNA甲基化是另一个关键的修饰，从而将甲基添加到位于整个基因组的胞质 - 磷酸 - 瓜氨酸（CPG）序列中的细胞糖苷中。

表观遗传修饰的功能是什么？

所有这些不同标记的最终功能是以协调的方式调节基因表达。现在的研究表明，这些标记是一种分子机制，介导了环境对胚胎发育始于基因组的影响。例如，母亲在怀孕初期的生活方式和环境状况可能会对后代的健康产生长期影响。¹据报道，新生儿的DNA甲基团受到孕妇吸烟的影响。²实际上，有新兴的证据表明，即使这些标记中的许多标记首先在非常早期的胚胎中删除，但几代人都可以遗传一些表观遗传标记。随着出生和年龄的增长，DNA甲基化模式随着时间的德赢vwin体育平台入口流逝而继续改变。最近的研究还发现，特定基因座的甲基化水平可以用作人类生物年龄的预测指标。³

表观遗传学也广泛与疾病有关，尤其是癌症。迅速发展了几项癌症基因组图集或TCGA等癌症基因组图集或TCGA的举措，以获得人类疾病的表观基因组。利用这些大型队列研究，已经发现甚至为从结肠癌到膀胱癌的各种癌症而商业化的生物标志物。⁴事实证明，表观遗传药物对血液学和实体瘤的治疗有效，并且正在进行许多临床试验，以开发仅针对癌症表观基因组或与其他疗法结合的小分子抑制剂。⁵

您如何学习表观遗传变化？

最聪明的表观遗传标记是德赢vwin体育平台入口。标准测序方法不起作用，可以直接分析DNA甲基化，因为甲基与胞嘧啶（5-甲基胞嘧啶; 5-MC）共价结合。德赢vwin体育平台入口Bisulfite转换被认为是识别5-MC变化的黄金标准。这种化学过程会脱离胞嘧啶，并将其转化为尿嘧啶，除非甲基碱在胞嘧啶碱基上。使用下一代测序（NGS），甲基化的胞嘧啶在序列中读数为“ C”，而转化为乌拉西尔的细胞壳被称为“ T”。通过将这些序列与参考基因组进行比较，可以在单基碱分辨率下计算甲基化百分比。减少表示硫酸盐测序（RRB），，，，全基因组亚硫酸盐测序（WGB）和ac德赢 是最疯狂的NGS技术，可介绍甲基甲基体。

另一方面，无甲硫酸盐的方法，例如甲基化的DNA免疫沉淀（Medip），利用靶向5-MC的抗体从碎片基因组DNA池富集甲基化的DNA。然后，这种富集的部分可以用于全基因组甲基化分析中。研究人员还可以通过使用相同的抗体与靶向5-MC结合的相同抗体来量化各种样品中的5-甲基环肽（5-MC）DNAElisa技术。

如何分析染色质结构变化

组蛋白修饰也是对核心组蛋白的共价修饰，这也可能改变基因表达。在将蛋白质交联后，蛋白质特异性抗体可用于选择性地沉淀DNA片段，这些DNA片段与蛋白质结合在称为蛋白质的过程中染色质免疫沉淀（或芯片）。然后可以测序富集的DNA片段（chip-seq）通过下一代测序，以实现特定组蛋白修饰的基因组广泛特征。CHIP-SEQ方法还可以用于分析基因组中的转录因子和其他酶结合位点。

由于其“开放”构型中的染色质可及性通常与基因表达相关联，因此测量或不存在开放染色质的方法有助于我们了解表观遗传景观的染色质结构变化的重要性。染色质可访问性最常用的技术是atac-seq（或转座酶可访问的染色质的测定），这使研究人员可以查看DNA的可访问性。这种强大的方法利用了转座酶只能将适配器序列插入开放染色质位点的事实。借助“更深”的测序覆盖范围，也可以区分天然染色质内可能结合的转录因子的独特结合位点或足迹。

表观遗传学研究的下一步是什么？

通过上述所有方法与RNA测序结合使用，现在可以使用“多摩尼克”方法直接测量表观遗传变化的影响。例如，结合甲基化标记，染色质可及性和基因表达的信息可能会揭示在纵向研究中环境驱动的不同机制（分析同一个体中血液重复采样为例）⁶。

这些方法在单个单元格中的应用更加强大。随着最近的测序功率与成本大大降低的迅速增加，对执行单细胞表观基因组学以生成细胞类型特异性图的利益激增。人类细胞地图集项目由该尖端领域的许多著名研究人员领导，努力创建所有人类细胞的全面参考图。这将允许对疾病中细胞发育，身份和功能的新水平了解。例如，全基因组亚硫酸盐测序（WGB）在小鼠肝脏的单个细胞上进行，并显示出令人惊讶的高水平的肝组织异质性。⁷随着测序价格继续下降并开发了新方法，更令人兴奋的表观遗传学启示很快就会出现。

表观遗传产品指南

参考

1. Toraño，E。G。；García，M。G。;Fernández-Morera，J.L。;Niño-García，P。;Fernández，A。F.，外部因素对表观基因组的影响：在子宫内和一生。Biomed Res Int 2016，2016，2568635。
2. Joubert，B。R。;Felix，J.F。;Yousefi，P。;Bakulski，K。M。;只是，A。C。;布雷顿，c。Reese，S.E。;Markunas，C。A。;里士满，R。C。；Xu，C.J。; Küpers, L. K.; Oh, S. S.; Hoyo, C.; Gruzieva, O.; Söderhäll, C.; Salas, L. A.; Baïz, N.; Zhang, H.; Lepeule, J.; Ruiz, C.; Ligthart, S.; Wang, T.; Taylor, J. A.; Duijts, L.; Sharp, G. C.; Jankipersadsing, S. A.; Nilsen, R. M.; Vaez, A.; Fallin, M. D.; Hu, D.; Litonjua, A. A.; Fuemmeler, B. F.; Huen, K.; Kere, J.; Kull, I.; Munthe-Kaas, M. C.; Gehring, U.; Bustamante, M.; Saurel-Coubizolles, M. J.; Quraishi, B. M.; Ren, J.; Tost, J.; Gonzalez, J. R.; Peters, M. J.; Håberg, S. E.; Xu, Z.; van Meurs, J. B.; Gaunt, T. R.; Kerkhof, M.; Corpeleijn, E.; Feinberg, A. P.; Eng, C.; Baccarelli, A. A.; Benjamin Neelon, S. E.; Bradman, A.; Merid, S. K.; Bergström, A.; Herceg, Z.; Hernandez-Vargas, H.; Brunekreef, B.; Pinart, M.; Heude, B.; Ewart, S.; Yao, J.; Lemonnier, N.; Franco, O. H.; Wu, M. C.; Hofman, A.; McArdle, W.; Van der Vlies, P.; Falahi, F.; Gillman, M. W.; Barcellos, L. F.; Kumar, A.; Wickman, M.; Guerra, S.; Charles, M. A.; Holloway, J.; Auffray, C.; Tiemeier, H. W.; Smith, G. D.; Postma, D.; Hivert, M. F.; Eskenazi, B.; Vrijheid, M.; Arshad, H.; Antó, J. M.; Dehghan, A.; Karmaus, W.; Annesi-Maesano, I.; Sunyer, J.; Ghantous, A.; Pershagen, G.; Holland, N.; Murphy, S. K.; DeMeo, D. L.; Burchard, E. G.; Ladd-Acosta, C.; Snieder, H.; Nystad, W.; Koppelman, G. H.; Relton, C. L.; Jaddoe, V. W.; Wilcox, A.; Melén, E.; London, S. J., DNA Methylation in Newborns and Maternal Smoking in Pregnancy: Genome-wide Consortium Meta-analysis. Am J Hum Genet 2016, 98 (4), 680-96.
3. Horvath，S.，人体德赢vwin体育平台入口组织和细胞类型的DNA甲基化年龄。Genome Biol 2013，14（10），R115。
4. Berdasco，M。；Esteller，M。，临床表观遗传学：夺取翻译的机会。Nat Rev Genet 2019，20（2），109-127。
5. 琼斯，P。A。；Ohtani，H。；Chakravarthy，A。;De Carvalho，D。D.，免疫肿瘤学的表观遗传疗法。Nat Rev Cancer 2019，19（3），151-161。
6. Ahadi，s。;周，W。；Schüssler-Fiorenza Rose，S.M。;Sailani，M。R。；Contrepois，K。；Avina，M。；Ashland，M。；Brunet，A。;斯奈德（M.Nat Med 2020，26（1），83-90。
7. Gravina，s。;Dong，X。;Yu，b。Vijg，J.，单细胞基因组全基硫酸盐测序发现小鼠肝甲基甲基的广泛异质性。Genome Biol 2016，17（1），150。